- Mar Jun 12, 2007 4:44 am
#41436
Hola Como estas !!!!
Fijate si esto te sirve sobre la biodisponibilidad. Aca te dejo la fuente de donde sale esto. Obviamente cuando habla de Propecia , tambien esta incluyendo a los genericos de finasteride.
Estudio galénico-farmacéutico de fracciones de comprimidos de Proscar® (finasterida 5 mg) y de cápsulas de finasterida 1 mg frente a la especialidad de referencia de Propecia® en el tratamiento de la alopecia androgénica
Juan Navarro Guerreroa Lucas Lorduy Osesa
a Servicio de Farmacia del Hospital Militar Vázquez Bernabeu de Valencia.
La alopecia androgénica es el resultado de una mayor afinidad de los receptores androgénicos de los folículos pilosos de determinadas áreas del cuero cabelludo a la dihidrotestosterona. Dicha afinidad está determinada genéticamente. Su tratamiento actual es finasterida, que bloquea el paso de testosterona en dihidrotestosterona mediado por la enzima 5-alfa-reductasa. La única especialidad autorizada con este principio activo y para esta indicación es Propecia® comprimidos (1 mg de finasterida).
La aparición de la práctica de fraccionamiento de la especialidad Proscar® comprimidos (5 mg de finasterida) y la comercialización de cápsulas de finasterida 1 mg formuladas con principio activo de origen desconocido, utilizadas para esta afección de manera oficiosa, motivan la necesidad de estudiar esta situación.
Para determinar la calidad farmacéutica de estos preparados se valora su dosificación y se realizan los tests de disolución que disponen las farmacopeas, utilizando como referencia la especialidad farmacéutica Propecia® comprimidos. El método analítico empleado es la cromatografía de líquidos de alta resolución.
Los resultados obtenidos ponen de manifiesto una alta variabilidad en la dosificación de las fracciones de comprimidos dentro de un rango de 0,49 a 1,81 mg de finasterida, donde sólo un 10% de las mismas se encuentran dentro del margen de tolerancia de dosificación de ± 5% con respecto a la dosis autorizada de 1 mg. Aplicando los criterios del test de uniformidad de masa, que se establece en la Farmacopea Europea, para el conjunto de las fracciones de Proscar® y para el valor del porcentaje de la desviación típica obtenida (18%), se determinaría la no aceptación del lote.
Las cápsulas de finasterida 1 mg presentan valores de disponibilidad in vitro variables y a veces muy bajos, entre el 51 y el 86%, en relación a Propecia®, que presenta una disponibilidad del 92%. Algunas de estas formulaciones no cumplen las especificaciones en cuanto a disponibilidad que establecen las farmacopeas usuales. Asimismo, la eficiencia de disolución de las cápsulas, entre el 27 y el 76%, resulta significativamente inferior a la correspondiente a la especialidad de referencia (82%).
Se concluye en resaltar los problemas en cuanto a eficacia y seguridad que conlleva el fraccionamiento de los comprimidos (Proscar®), o la utilización de determinadas formulaciones de finasterida en el tratamiento de la citada afección.
Finasterida, es un potente inhibidor de la 5-alfa-reductasa isoenzima tipo 2 introducido en la práctica clínica, como Proscar® 5 mg, para el tratamiento del adenoma de próstata benigno. La posterior constatación del efecto de finasterida sobre los valores de DHT en el cuero cabelludo llevó a la realización de estudios en relación a este efecto en varones con calvicie común: se administraron 5 mg/día por vía oral durante 4 semanas, encontrándose un significativo descenso en los valores de DHT1.
Los ensayos clínicos fundamentales en fase III2 se realizaron sobre 1.553 varones con alopecia androgénica a una dosificación de 1 mg/día de finasterida oral durante un año y se extendieron posteriormente a 2 años. Los resultados de este estudio demostraron un incremento en el crecimiento de pelo y un efecto preventivo sobre su caída, con un buen perfil de tolerabilidad. En diciembre de 1997, la FDA autorizó la finasterida en la dosificación de 1 mg, Propecia®, para el tratamiento de la alopecia androgénica. Durante el período de tiempo comprendido entre los primeros estudios sobre finasterida para esta nueva indicación y su aprobación por la FDA, y conocidos sus notables efectos, se pusieron de manifiesto una serie de prácticas irregulares, como el fraccionamiento de los comprimidos de Proscar® y la toma de dichas fracciones aproximadamente 1/4 como tratamiento diario.
La comercialización internacional y el registro en España de la especialidad Propecia®, 1 mg de finasterida, única especialidad con este principio activo autorizada para el tratamiento de la alopecia androgénica, hace preciso revisar la situación actual en relación a la validez y seguridad de la mencionada práctica de fraccionamiento de comprimidos de Proscar®. Por otra parte, se han comercializado formas farmacéuticas (cápsulas) de finasterida 1 mg, formuladas con un principio activo de origen desconocido, no avaladas por el laboratorio investigador y sin registro de especialidades farmacéuticas. Igualmente, se pretende la valoración de este tipo de formulaciones.
Objetivos
El objetivo del presente trabajo es contemplar la situación anteriormente descrita desde distintas perspectivas (fraccionamiento de comprimidos, formulación de cápsulas, disponibilidad in vitro, legislación, etc.). Para ello, se reproduce la práctica consistente en el fraccionamiento de comprimidos de Proscar® (finasterida 5 mg). Se analizan las fracciones de Proscar® obtenidas y se evalúa su comportamiento en disolución como aproximación in vitro de lo que sería un primer paso de su comportamiento in vivo, siempre en comparación con el comportamiento de la especialidad Propecia® (finasterida 1 mg). También se estudian diferentes formulaciones de finasterida 1 mg disponibles en el mercado en forma de cápsulas de gelatina dura.
RESULTADOS
El fraccionamiento de los comprimidos de Proscar® dio lugar a fracciones irregulares.
En el proceso de fraccionamiento en cuatro partes de los comprimidos de Proscar® se produjo una pérdida media de masa del 0,56% con respecto al peso de los comprimidos sin fraccionar. Esto supondría una pérdida media de 0,028 mg de finasterida por comprimido. Esta variación no es significativa y por ello no ha sido tenida en cuenta en la valoración de los resultados.
Por otra parte, las fracciones de comprimido almacenadas antes de proceder a su estudio experimentaron al cuarto día un ligero aumento de peso, posiblemente debido a la absorción de humedad, lo que supuso en término medio un 0,89% de incremento por comprimido.
El tamaño de las fracciones obtenidas fue bastante variable, con un rango de peso que va desde 15 hasta 55 mg, lo que comporta la existencia de fracciones con un contenido de finasterida entre 0,48 y 1,81 mg. La distribución del número de fracciones, en porcentaje, según su peso. Aquí se expresan las frecuencias, en porcentaje, del contenido en miligramos de finasterida de las fracciones agrupadas en rangos de contenido de principio activo. Nuevamente corresponde a una distribución de Gauss donde una mayoría de fracciones contiene entre 1 y 1,5 mg de finasterida.
El test de disolución realizado sobre los comprimidos de Propecia® determinó un valor medio de disponibilidad in vitro de 91,58% de finasterida.
El valor global de la disponibilidad en porcentaje fue calculado a partir de la dosificación estimada, de 1,27 mg de finasterida, para el conjunto de las fracciones estudiadas. La disponibilidad media in vitro resultó ser del 89,07% al final del test de disolución, significativamente inferior (p < 0,05) a la de Propecia®, que resultó ser del 91,58%.
En relación a las cápsulas de finasterida 1 mg, el estudio de dosificación practicado indica que todas ellas se encuentran correctamente dosificadas dentro del rango de variabilidad del ± 5% (0,96 mg para las cápsulas tipo I, 0,96 mg para las cápsulas tipo II y 0,97 mg para las cápsulas tipo III).
Se observa que los procesos de disolución de las cápsulas de finasterida son más lentos y dan lugar a porcentajes de principio activo disuelto inferiores que los correspondientes a Propecia® comprimidos con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,001).
COMENTARIO
La normativa española sobre especialidades farmacéuticas11, en relación a la autorización de medicamentos esencialmente similares a otros ya autorizados, exige la demostración de que el medicamento de que se trate sea intercambiable con el ya autorizado, manteniendo siempre la misma eficacia y seguridad.
Actualmente Propecia® comprimidos 1 mg es la única especialidad de finasterida autorizada para la indicación de tratamiento de alopecia androgénica. Con esta premisa e independientemente de los derechos de propiedad industrial y comercial del principio activo, tanto las fracciones de Proscar® como cualquier tipo de formulación de finasterida (cápsulas, etc.) que se pudieran utilizar para este fin deberían demostrar ser intercambiables con los comprimidos de Propecia® 1 mg.
A la vista de los resultados obtenidos en el fraccionamiento de los comprimidos de Proscar®, dosificación de fracciones y su disponibilidad in vitro, difícilmente se podrá demostrar el postulado anterior.
Para la indicación de alopecia androgénica, la única especialidad autorizada de finasterida es Propecia®, con la dosificación de 1 mg. La normativa citada11 sobre especialidades farmacéuticas, en relación a las pruebas de control del producto final, indica que «...la desviación máxima tolerable del contenido de principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a ± 5%...». Con este criterio de tolerancia de ± 5% de la dosis establecida, solamente un 9,90% de las fracciones de Proscar® quedarían dentro del rango autorizado (0,95-1,05 mg de finasterida) para la indicación de tratamiento de la alopecia androgénica. Las fracciones infradosificadas (por debajo de 0,95 mg) serían un 6,93%. Las fracciones sobredosificadas (superiores a 1,05 mg) alcanzarían un 83,17%. Así pues, el 90,10% de las fracciones no se encontrarían dentro del margen de tolerancia de dosis y por tanto no serían aceptables o, lo que es lo mismo, sólo uno de cada 10 días de tratamiento se administraría la dosis correcta.
Además, la Farmacopea Europea16 establece los tests de uniformidad de masa para las preparaciones presentadas en dosis única. Los requerimientos de uniformidad dependen de la masa media de los comprimidos (20 unidades): la masa individual de no más de dos unidades se puede desviar de la masa media en un 10% o más, y la masa de ninguna unidad puede desviarse en más del doble de ese porcentaje. Aplicando estos criterios a los resultados obtenidos a partir de las fracciones de Proscar®, el lote completo de fracciones debería ser rechazado. Estudiando el lote de fracciones en su conjunto17, y conocido el valor de la desviación típica en tanto por ciento (18%), la probabilidad de aceptación del lote calculada a partir de las tablas para una distribución normal es igual a cero. Teniendo en cuenta que el mencionado test de la Farmacopea Europea se establece para comprimidos enteros, Kristensen et al17 han propuesto uno nuevo para comprimidos dividido en mitades, que permite una variabilidad de los resultados 2 veces mayor que en el caso anterior. Con este nuevo test, el lote de fracciones estudiado también debería ser rechazado. También, de la forma indicada anteriormente, se determina que la probabilidad de aceptación del lote es igual a cero. Los autores que proponen este último test indican que la división de un comprimido en cuatro partes da lugar a una variabilidad de masa muy elevada, y recomiendan evitar esta práctica, así como en general la utilización de comprimidos con doble ranuración.
Por otra parte, las regulaciones comunitarias sobre biodisponibilidad y bioequivalencia18, en relación a la autorización de un sustituto para un medicamento previamente autorizado, indican la necesidad de realizar estudios de bioequivalencia (estudio in vivo) para determinadas formas farmacéuticas orales de acción sistémica aplicando una serie de criterios. Entre estos criterios figura la baja solubilidad del principio activo, que es el caso de finasterida, por lo que, en principio, serían exigibles estos estudios. Esta regulación, no obstante, indica que para productos que sólo difieren en la dosis, se permitiría obviar el estudio de bioequivalencia si se demostraran idénticos resultados en los estudios de disolución in vitro.
En el presente estudio se han llevado a cabo tests de disolución in vitro tanto para las fracciones de Proscar® como para las cápsulas de 1 mg de finasterida. En el primer caso, se trata de un estudio complementario ya que los resultados, en relación al fraccionamiento y su dosificación expuestos anteriormente, invalidan la utilización de comprimidos fraccionados. Con respecto a las cápsulas, el estudio de disolución es fundamental por ser el estudio previo al de bioequivalencia o incluso, sustituto de éste, como se indicó anteriormente, en el caso de que se demostrara una disponibilidad in vitro igual que la correspondiente a la especialidad de referencia.
Los tests de disolución son pruebas in vitro que se hacen a las diferentes formas farmacéuticas sólidas para comprobar su calidad farmacéutica. Son ensayos reconocidos y descritos por las farmacopeas usuales (europea, británica, USP, etc.) y que se recogen pormenorizados en las monografías de medicamentos de dichas farmacopeas. Su resultado se expresa como un porcentaje mínimo de la dosis que debe disolverse a un tiempo dado. En caso de no cumplirse este requisito, el lote debe ser retirado.
En el presente trabajo se ha aplicado el criterio general de la Farmacopea Británica4, también contemplado genéricamente en la USP6, que exige una disolución mínima del 70% de la dosis en 45 min.
Los resultados del test de disolución realizado a los comprimidos de Propecia® dieron lugar a un valor medio de disponibilidad in vitro de finasterida del 91,58%. Se aprecia un alto valor de la desviación típica (dt) del peso de las fracciones de Proscar® (dt = 7,03) que representa el 18% de su valor (39,12 de media), lo que avala matemáticamente la existencia de una elevada variabilidad en el tamaño y dosificación de dichas fracciones. Asimismo, también se observa la existencia de una variabilidad inferior en el parámetro de disponibilidad in vitro (dt = 4,66 en una media de 89,07) a la del peso de las fracciones. Esto puede ser reflejo de la desestimación, cada día de ensayo de disolución, de la fracción con mayor desviación en peso. Las alteraciones que se hayan podido producir en las fracciones de Proscar® en la condiciones de almacenamiento estudiadas al abrigo de la luz, envueltas en una lámina de aluminio, durante 4 y 14 días, no son significativas.
Los porcentajes de finasterida disuelta indican que el proceso de disolución de comprimidos de Propecia® y fracciones de Proscar® son diferentes. Existe una mayor velocidad de disolución de las fracciones de Proscar® en los tiempos iniciales, probablemente debido a que el fraccionamiento de Proscar® ha roto el grageado y, por ello, las fracciones pueden disolverse inicialmente más deprisa. Sin embargo, esta tendencia se va invirtiendo paulatinamente a medida que transcurre el test de disolución. En los últimos tiempos del ensayo, incluido el punto final del test, el porcentaje de dosis disuelta es superior, con diferencias estadísticamente significativas (p < 0,05), a favor de los comprimidos de Propecia®.
Por todo lo anterior, queda de manifiesto que las fracciones de Proscar® no son intercambiables con los comprimidos de Propecia®.
Con respecto a las cápsulas de finasterida 1 mg, y también con independencia de los derechos de propiedad industrial y comercial del principio activo, aunque los resultados del ensayo de dosificación anteriormente descritos indican que las dosis se adaptan a las normativas vigentes (dentro del ± 5% de la dosis autorizada), en lo referente a disponibilidad in vitro y proceso de disolución la situación cambia totalmente.
Los valores de disponibilidad in vitro de las cápsulas de finasterida 1 mg (cápsulas tipo I, II y III), al final del test de disolución, resultan siempre inferiores (p < 0,001) que el correspondiente a Propecia®. El porcentaje de dosis disuelta resulta muy bajo para las cápsulas de los tipos I y II, superando ligeramente el 50% de la dosis, frente a los comprimidos de Propecia®, que presentan una disolución superior al 90%. Las cápsulas tipo III presentan un grado de disolución superior al de las anteriores; no obstante, sigue siendo significativamente inferior al de Propecia®.
Aplicando los criterios generales de la Farmacopea Británica y de la USP4,6, en cuanto a evaluación in vitro de formas farmacéuticas, las cápsulas de los tipos I y II serían inaceptables. Las cápsulas tipo III cumplirían los requisitos mínimos de disolución.
Los valores de eficiencia de disolución (ED45%), vienen a refrendar las grandes diferencias existentes en los procesos de disolución de las cápsulas de finasterida con respecto a los comprimidos de Propecia®. La eficiencia de disolución de Propecia® es muy superior al de las cápsulas de finasterida (p < 0,001). Son de resaltar estos resultados, ya que la eficiencia de disolución es considerada como el parámetro de disolución más importante a la hora de comparar formulaciones, así como para caracterizar cualquier proceso de disolución.
En cuanto a los perfiles de disolución de las cápsulas de finasterida 1 mg, resultan inferiores que el correspondiente a Propecia®, en todos los tiempos del ensayo (p < 0,001).
Las diferencias más importantes, en disponibilidad y en eficiencia de disolución, se explicarían porque posiblemente en la formulación de las cápsulas no se han tenido en cuenta las características fisicoquímicas de la finasterida, principio activo que requiere un tratamiento galénico específico. La práctica insolubilidad de la finasterida en medio acuoso hace que cualquier formulación en la que no se haya tenido en cuenta este particular resulte incorrecta.
Los resultados obtenidos en los estudios de dosificación de las cápsulas (tipo I: 0,96 mg; tipo II: 0,96 mg; tipo III: 0,97 mg) y en la determinación de la cantidad máxima de finasterida disuelta, a los 120 min de ensayo, de las mismas (tipo I: 0,72 mg/l; tipo II: 0,74 mg/l; tipo III: 0,88 mg/l), refrendan las diferencias anteriormente descritas y demuestran nuevamente que la calidad farmacéutica de un preparado no viene sólo definida por caracteres como identidad y dosificación, sino que lo anterior debe venir unido a una correcta disponibilidad del principio activo derivada del proceso galénico.
Queda de manifiesto, así pues, la existencia y comercialización de cápsulas de finasterida 1 mg que no se adaptan a los mínimos de calidad exigidos para cualquier tipo de formulación, expresados en la normativa sobre especialidades farmacéuticas.
En definitiva, los problemas de tipo ético, legal, de variabilidad y seguridad que acompañan al fraccionamiento de comprimidos de Proscar®, por una parte, y los relativos a la liberación y disponibilidad de finasterida a partir de las cápsulas que se comercializan, por otra, hacen que la especialidad farmacéutica Propecia® sea la única que garantiza eficacia y seguridad en el tratamiento de la alopecia androgénica.
CONCLUSIONES
El fraccionamiento de comprimidos de Proscar® para el tratamiento de la alopecia androgénica es una práctica incorrecta desde el punto de vista de seguridad y variabilidad de dosificación. Con esta práctica, sólo uno de cada 10 días de tratamiento se administraría la dosis adecuada.
Las cápsulas de finasterida 1 mg disponibles en el mercado pueden presentar graves problemas de disponibilidad de principio activo, como se ha demostrado en el presente estudio, lo que cuestiona la eficacia de este tipo de formulaciones.
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